El cáncer es un auténtico mago del engaño, un experto en ardides que utiliza distintas estratagemas para crecer y diseminarse. Una de ellas es valerse de la proteína HER2, cuya sobreexpresión le ayuda a multiplicarse más rápido. Hasta un 4% del conjunto de los tumores tienen niveles elevados de HER2, un porcentaje que se eleva al 15% en algunos cánceres, como el de mama.
A esa diana, frente a la que ya disparan distintos tratamientos con éxito variable, es a la que se dirige una nueva terapia CAR-T que han desarrollado investigadores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y del Hospital del Mar Research Institute (HMRI).
El abordaje, que plantea un doble ataque frente al tumor, ha mostrado buenos resultados en modelos preclínicos, logrando una respuesta antitumoral completa y duradera en modelos de ratón con tumores derivados de pacientes, tal y como publican este lunes en la revista Nature Communications. Con estos datos en la mano, el equipo espera iniciar cuanto antes los ensayos en fase I para testar la terapia en pacientes.
La terapia CAR-T es una estrategia antitumoral que se basa en modificar genéticamente linfocitos del propio paciente para que, como si de un sicario se trataran, puedan localizar y atacar con precisión únicamente a las células del cáncer.
Para lograr que una terapia de estas características funcione, el primer paso es localizar un marcador que sólo esté presente en las células tumorales, un antígeno que permita distinguirlas claramente del resto.
El equipo español consiguió identificar la proteína p95HER2, presente en un tercio de los tumores HER2 y que se asocia a tumores más agresivos.
"Desarrollamos un CAR-T contra esa molécula y vimos que era efectivo pero no todo lo efectivo que esperábamos, por lo que quisimos ser más ambiciosos y seguir investigando", señala Joaquín Arribas, profesor ICREA, jefe del grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y autor principal del estudio.
"Los CAR-T pueden funcionar como una plataforma en la que puedes introducir terapias independientes. Así que decidimos añadir un anticuerpo biespecífico que solo reconoce niveles muy elevados de HER2", continúa el especialista, quien destaca que este "doble ataque sí proporcionó la efectividad esperada".
"En nuestros modelos de laboratorio, en nuestros modelos de ratón los ratones se curaban. Los tumores se eliminaban no volvían. De hecho, vimos que los ratones estaban protegidos. Incluso si les inyectábamos células tumorales, el cáncer tampoco volvían a crecer porque las CAR-T seguían presentes en el ratón y volvían a actuar para eliminar el cáncer. Son los mejores resultados que hemos obtenido en nuestra larga experiencia, de más de 20 años. Estamos muy ilusionados", subraya Arribas, que espera que los ensayos clínicos, para cuya primera fase ya tienen financiación, puedan arrancar el año que viene.
Los investigadores están expectantes por continuar con la investigación. "Los tumores sólidos están siendo mucho más difíciles de tratar con CAR-T de lo que se esperaba. Esto se debe a que las células del sistema inmune no acceden tan bien a los tumores sólidos como sí lo hacen en los tumores hematológicos, donde estas terapias sí se están utilizando ya con éxito. Además, los tumores sólidos desarrollan toda una batería de estrategias para inhibir al sistema inmune y conseguir resistir a su acción. Pero creemos que esta estrategia de doble ataque puede ser muy útil", señala Arribas.
"Queremos aprender de los éxitos y los fracasos en tumores sólidos para diseñar nuevas estrategias que logren que las células del sistema inmune lleguen mejor al tumor y no sean sensibles a las estratagemas que usa el tumor para inhibirlas. En este caso hemos utilizado una doble terapia pero es muy importante que cuando se lleven a cabo los ensayos en pacientes aprendamos tanto de los casos en los que encontremos una respuesta antitumoral como de aquellos en los que no para ver si se puede introducir una estrategia adicional que mejore la efectividad", señala.
En principio, el ensayo reclutará a pacientes con tumores impulsados por HER2 que expresen la proteína p95HER2 y que hayan agotado todas sus opciones terapéuticas.
La investigación ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación BBVA a través del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) y la Breast Cancer Research Foundation (BCRF).