La metástasis, propagación de células cancerosas desde tumores primarios a órganos distantes es la causa del 90% de las muertes por cáncer en todo el mundo. El sistema inmunitario desempeña un papel importante en la lucha contra la metástasis, pero las células cancerosas suelen encontrar formas de evadir esa vigilancia inmunitaria, lo que finalmente conduce a este fenómeno biológico que sigue siendo uno de los objetivos prioritarios de la investigación en cáncer. Se dice, de hecho, que no es el tumor primario el que conduce a la mortalidad sino la metástasis.
Los trabajos en metástasis son robustos, numerosos y dirigidos hacia todos las esferas relacionadas con su aparición y desarrollo en el que la evasión de la vigilancia inmunitaria es el principal punto de partida. Uno de de estos métodos de evasión consiste en la producción de tromboxano A2 (TXA2) por las plaquetas de la sangre, que suprime la actividad de las células T, un tipo de célula inmunitaria, en los sitios de asiento metastásico. Esta supresión dificulta la capacidad del sistema inmunitario para atacar y eliminar eficazmente las células cancerosas en metástasis.
Ahora, un nuevo análisis internacional coordinado desde la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, ha encontrado que la aspirina es capaz de reducir la aparición de metástasis en ratones, al permitir la activación de los linfocitos T capaces de reconocer a las células tumorales.
La investigación, que publicaNature, ha observado que diferentes modelos de cáncer de ratón -entre los que se incluyen mama, colon y melanoma- tratados con aspirina mostraron una menor tasa de metástasis en otros órganos, como los pulmones y el hígado, en comparación con ratones no tratados. "El hallazgo, según los autores, abre nuevas vías hacia el uso de inmunoterapias anti-metastasis más eficaces".
La aspirina se ha asociado previamente con una reducción de la metástasis en algunos órganos, pero el mecanismo de acción preciso no está claro. El equipo británico, coordinado por Rahul Roy Choudhuri, del Departamento de Patología de la citada universidad, llevaron a cabo experimentos en modelo de ratón en los que encontraron una nueva vía inmunosupresora a la que se dirige la aspirina para mejorar la inmunidad anti-metastásica. Así varios modelos de ratón diferentes de cáncer, incluidos el cáncer de mama, melanoma y colon, tratados con aspirina exhibieron una tasa más baja de metástasis en otros órganos, como los pulmones y el hígado, en comparación con los ratones de control no tratados.
En el artículo se señala que es conocido que la aspirina inhibe la ciclooxigenasa 1 -enzima involucrada en la inflamación- en las plaquetas y reduce la producción de TXA2. "Se ha observado que esta reducción en TXA2 alivia la supresión de las células T, mejorando así su capacidad para combatir las células cancerosas metastásicas", indican los autores.
Terapia complementaria y futuro combinado
A juicio de Roy Choudhuri,estos hallazgos sugieren que la aspirina podría usarse como una terapia complementaria relativamente barata, de baja tecnología y efectiva para prevenir la metástasis del cáncer al estimular la respuesta inmune natural de los ratones". Las investigaciones futuras podrían explorar la combinación de aspirina con otras inmunoterapias para mejorar aún más sus efectos anti-metastásicos, señala en el estudio, donde también se pone de manifiesto el interés en explotar terapéuticamente esta vulnerabilidad inmunológica para prevenir la recurrencia en pacientes con cáncer temprano con riesgo de metástasis.
El trabajo demuestra que los inhibidores de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), incluida la aspirina, mejoran la inmunidad a la metástasis del cáncer al liberar a las células T de la supresión por el tromboxano A2 derivado de plaquetas (TXA2). El TXA2 actúa sobre las células T para activar una vía inmunosupresora que depende del factor de intercambio de guanina ARHGEF1, suprimiendo la señalización, la proliferación y las funciones efectoras de la cinasa impulsada por el receptor de células T. "La eliminación condicional específica de células T de Arhgef1 en ratones aumenta la activación de células T en el sitio metastásico, provocando un rechazo inmunomediado de metástasis pulmonares y hepáticas.
En consecuencia, y según el coordinador del trabajo, "restringir la disponibilidad de TXA2 mediante aspirina, inhibidores selectivos de COX-1 o la eliminación específica de plaquetas de COX-1 reduce la tasa de metástasis de una manera que depende de la expresión intrínseca de células T de ARHGEF1 y la señalización de TXA2 'in vivo'". Estos hallazgos, prosigue, revelan una nueva vía inmunosupresora que limita la inmunidad de las células T a la metástasis del cáncer, lo que proporciona información mecanicista sobre la actividad anti-metastásica de la aspirina y allana el camino para inmunoterapias antimetastásicas más efectivas".
Aunque la aspirina ofrece una oportunidad potencialmente atractiva para la terapia anti-metastásica debido a su bajo costo, una focalización más selectiva de la vía TXA2-ARHGEF1 podría permitir una actividad anti-metastásica mejorada y/o un riesgo de sangrado y toxicidad gástrica reducidos. La comprensión del efecto inmunoestimulante de la aspirina plantea la posibilidad de que esta molécula pueda usarse para crear sinergia con otras inmunoterapias adyuvantes.
Estratificar a los pacientes
Los resultados se basan en datos previos que muestran que en pacientes con cáncer de colon, la asociación del uso de aspirina con una mejor supervivencia parece estar restringida a cánceres con alta expresión de HLA clase I9, y sugieren que otros biomarcadores inmunológicos pueden ayudar a estratificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la actividad anti-metastásica de la aspirina.
Dada la evidencia contradictoria relacionada con la eficacia de la aspirina en distintos grupos de pacientes, los datos subrayan, según los autores, la necesidad de llevar a cabo estudios detallados de identificación de biomarcadores en el contexto de ensayos controlados aleatorios prospectivos para establecer definitivamente los tipos de cáncer y las poblaciones de pacientes en los que la aspirina tiene la mayor eficacia.